Protonu sūkņa inhibitoru lietošanas drošība

Protonu sūkņa inhibitori (PPI) ir droši un efektīvi no skābes atkarīgu slimību ārstēšanā. Gados vecāki pacienti ar gastroezofageālu refluksa slimību (GERD), kuri pirms ārstēšanas uzsākšanas ar PPI, ņemot vērā zāļu mijiedarbību, lieto vairākas zāles

Protonu sūkņa (IPP) inhibitori ir droši un efektīvi no skābes atkarīgu slimību ārstēšanā. Gados vecākiem pacientiem ar gastroezofageālā refluksa slimību (GERB), saņemot vairākus preparātus uz IPP metodes fona, ņemot vērā zāļu mijiedarbību, priekšroka jādod pantoprazolam.

Tā sauktās no skābēm atkarīgās slimības ietver veselu virkni patoloģisku procesu, kas notiek fona apstākļos, reibumā vai pārkāpjot skābes veidošanos kuņģī. Diemžēl šo slimību izplatība tikai nesen pieaug..

Skābes atkarīgas slimības var rasties dažādos vecumos. Smagi apstākļi, piemēram, gastroezofageālā refluksa slimība (GERD), refluksa ezofagīts ar barības vada gļotādas eroziju, ir sastopami ne tikai pieaugušajiem un gados vecākiem pacientiem, bet pat bērniem no pirmā dzīves gada. Kļūdainais uzskats, ka maziem bērniem kuņģī rodas ļoti maz sālsskābes, tika atspēkots jau 80. gadu vidū. A. V. Mazurins, parādot, ka pat jaundzimušā bērnā tiek ražots pietiekams daudzums koncentrētas skābes. Protams, skābes daudzums un koncentrācija dažādos vecumos jānovērtē attiecībā pret kuņģa tilpumu un pārtikas kvalitāti, ko cilvēks ēd dažādos dzīves periodos (tabula) [1].

Pārmērīgs sālsskābes daudzums un agresīvi kuņģa enzīmi ir spēcīgs barības vada, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas bojājošais faktors, kas apstiprina C. Schwartz 1910. gadā izvirzīto postulātu: “Nav skābes - nav čūlas”. Pie citiem agresijas faktoriem pieder dažādi medikamenti, Helicobacter pylori, kuņģa-zarnu trakta motilitātes traucējumi.

Pašlaik no skābēm atkarīgas slimības nozīmē hroniskus daudzfaktoriālus patoloģiskus procesus, kuriem nepieciešama ilgstoša terapija un palielina vienlaicīgas ārstēšanas iespējamību [2]. Lai neitralizētu skābes pārpalikumu un pašas ārstētu no skābes atkarīgās slimības, viņi lieto zāles, kas novērš skābes veidošanos kuņģī vai palīdz neitralizēt jau izveidoto skābi kuņģa lūmenā..

Pašlaik ir trīs galvenās narkotiku grupas, kuras lieto no skābes atkarīgu stāvokļu ārstēšanai..

Pirmais no tiem ietver antacīdus. Tomēr antacīdu lietošana radikāli neatrisina problēmu. Antacīdi ātri neitralizē skābi kuņģa lūmenā. Tomēr šīs grupas narkotikām ir vairāki trūkumi. Pirmkārt, nenozīmīgs darbības ilgums. Pat visilgāk darbojošās zāles “darbojas” ne ilgāk kā 1,5 stundas. Šī iemesla dēļ, lai sasniegtu vēlamo efektu, antacīdu ārstēšanai nepieciešama bieža lielu zāļu devu ievadīšana. Ilgstoša antacīdu lietošana var izraisīt blakusparādību attīstību. Antacīdu lietošanas blakusparādības var izpausties kā banāls izkārnījumu pārkāpums ar aizcietējumu parādīšanos vai, tieši pretēji, caureja, atkarībā no antacīdu preparātu sastāva, ko pacients lietoja - alumīniju vai magniju saturoši. Turklāt ilgstoša antacīdu lietošana var izraisīt minerālvielu līdzsvara pārkāpumu organismā ar alkalozes attīstību. Antacīdu terapija nekontrolē sālsskābes veidošanos, un to nevar izmantot kā galveno ārstēšanu no skābes atkarīgiem stāvokļiem..

Citā narkotiku grupā, ko lieto no skābes atkarīgu slimību ārstēšanai, ietilpst H blokatori.2-histamīna receptori. H inhibēšana2-histamīna receptori uz parietālās šūnas virsmas samazina skābes sekrēciju. Tomēr šai narkotiku grupai ir savi trūkumi. Terapeitisko efektivitāti nodrošina augsts zāļu līmenis asinīs, kas dažreiz prasa to atkārtotu lietošanu [3]. Lietojot N blokatorus2-Kuņģa gļotādas parietālo šūnu histamīna receptoru nomākšana kuņģa sekrēcijā tiek panākta, ietekmējot viena veida receptorus, savukārt sālsskābes hipersekrecija var būt saistīta ar citu receptoru stimulēšanu, kas atrodas arī uz šūnu virsmas, gastrīna vai acetilholīna [4]. Visbeidzot, lietojot šīs zāles, var attīstīties tolerance pret tām un parādīties atsitiena sindroms. Iecietība var attīstīties divu dienu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas [5], tāpēc šobrīd H blokatori2-histamīna receptorus praktiski neizmanto ārstēšanai.

Trešā narkotiku grupa ir protonu sūkņa inhibitori (PPI). PPI ir visefektīvākās no skābēm atkarīgu slimību ārstēšanā. Tie ir ievērojami pārāki par H blokatoriem.2-histamīna receptori, prokinētika, citoprotektori un placebo to klīniskajā iedarbībā un spējā kontrolēt skābes nomākšanas procesus. Visi mūsdienu IPP (omeprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols, esomeprazols) ir aizvietoti benzimidazoli, kuru radikāļi atšķiras piridīna un benzimidazola gredzenos. Tās ir vājas bāzes, kas uzkrājas parietālo šūnu sekrēcijas kanāliņos, kur zemā pH līmenī tās pārveidojas ķīmiski aktīvā formā (tetracikliskajā sulfenamīdā) un neatgriezeniski saistās ar H + / K + -ATPase (protonu sūkni), bloķējot aktīvo ūdeņraža jonu pārnesi no starpšūnu telpas dziedzera izejas kanāliņos. Tā atjaunošanās notiek pēc jaunu protonu sūkņu sekrēcijas kanāliņu iestrādes membrānā, kas nav savienoti ar PPI aktīvo metabolītu, tāpēc antisekrecējošās iedarbības ilgumu nosaka protonu sūkņu atjaunošanās ātrums, tas ir, kuņģa epitēlija šūnu atjaunošanās ātrums..

IPP, iedarbojoties uz parietālo šūnu, kontrolē dienas laikā, ko stimulē ēdiens un nakts sekrēcija, kavē sālsskābes ražošanu neatkarīgi no stimula, kas iedarbojas uz parietālo šūnu receptoriem, neizraisa atsitiena sindroma un tolerances attīstību un ātri nomāc skābes sekrēciju. Tāpēc PPI ļauj 24 stundas diennaktī uzraudzīt kuņģa sekrēciju un ir galvenais līdzeklis no skābes atkarīgu slimību ārstēšanai..

Augstu PPI farmakoloģisko drošību nodrošina to uzkrāšanās selektivitāte organismā un mijiedarbības specifika ar H + / K + atkarīgo ATPāzi - kuņģa dziedzeru parietālo šūnu protonu sūkni. Jo augstāka ir zāļu selektivitāte, jo labāk pacients to panes un jo mazāks ir blakusparādību skaits. Pēc IPP uzņemšanas un absorbcijas tievās zarnās to aktīvā daļa, benzimidazola atvasinājums, selektīvi uzkrājas difūzijas ceļā parietālās šūnas sekrēcijas kanāliņu skābā vidē. Tur notiek IPP molekulas piridīna gredzena slāpekļa atoma protonēšana un pāreja uz aktīvo formu - sulfenamīdu, kas ļauj saistīt cisteīnu protonu sūknī esošajām tiolu grupām un bloķēt šo enzīmu. Aizvietotu (protonētu) aizvietotu benzimidazolu formas tiek koncentrētas tur, kur pH ir zem pK un notiek protonācija. Dzīvā šūnā ir nodalījumi ar skābu vidi - lizosomas, neirosekrētiskās granulas un endosomas, kur pH līmenis ir 4,5–5,0. Ar pilnīgu parietālās šūnas stimulēšanu sekrēcijas kanāliņa pH sasniedz 0,8. Tādējādi selektīvai uzkrāšanai sekrēcijas kanālā IPP pK jābūt zemākam par 4,5. Šo zāļu koncentrācija parietālās šūnas sekrēcijas kanāliņos ir 1000 reizes augstāka nekā to koncentrācija asinīs [6].

Lietošanas laikā palielinoties intragastriskajam pH līmenim (īpaši ilgstoši un lielās devās), GI reakcijas dēļ PPI attīstās hipergastrinēmija. Skābes ražošanu regulē negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms: kad pH tiek novirzīts uz sārmaino pusi, tiek aktivizētas gastrīnu ražojošās šūnas un tiek izdalīts gastrīns, kas tieši ietekmē gan parietālās šūnas, gan enterohromafīnam līdzīgās (ECL) šūnas. Gastrīns un histamīns, ko ražo ECL šūnas, kalpo par parietālo šūnu aktivizējošiem stimuliem - atsāk skābes ražošanu. Kad tiek izrakstīts IPP, intragastrisko pH līmeni kontrolē zāles, un paredzamā ietekme ir atbildes hipergastrinēmija [7].

Vai ilgstoša hipergastrinēmija ir bīstama PPI lietošanas laikā, īpaši attiecībā uz onkoloģisko procesu attīstību? Uz šo jautājumu atbildēja eksperimentu rezultāti, kas veikti ar žurkām ar ilgstošu PPI ievadīšanu. Tādējādi ir pierādīts ievērojams gastrīna līmeņa paaugstināšanās un karcinoīdu audzēju iespējamība, kas rodas no ECL šūnām, un ECL šūnu hiperplāzija ir atkarīga no PPI devas un no dzīvnieka dzimuma [8, 9]. Pēc tam tika konstatētas būtiskas atšķirības starp audzēju veidošanās iespējamību no ECL šūnām eksperimentos ar žurkām un PPI piemērošanu cilvēkiem: atšķirīga jutība pret hipergastrinēmijas kuņģa gļotādas bojājumiem (eksperimentā hipergastrinēmija attīstās tikai ar mūža ilgumu ievadot PPI) un ECL šūnu specifisko ģenētisko noslieci. žurkām līdz hiperplāzijai [10].

Kopumā, ņemot vērā daudzgadīgo pieredzi PPI izmantošanā klīniskajā praksē, pamatojoties uz daudzām metaanalīzēm, tika reģistrēts ne viens vien karcinoīda, bet pat pirmskanceroīda gadījums. Terapija ar lansoprazolu līdz 4 gadiem, omeprazolu līdz 7 gadiem nebija saistīta ar neoplastiskiem vai displastiskiem procesiem kuņģa endokrīnajās vai endokrīnajās šūnās..

Gandrīz visu esošo protonu sūkņa inhibitoru metabolisms galvenokārt notiek aknās ar citohroma P450 palīdzību. PPI un citu zāļu, kuru metabolisms notiek arī ar šī citohroma piedalīšanos, konkurējošās mijiedarbības rezultātā PPI uzņemšana var ietekmēt dažu zāļu metabolismu aknās, mainot to aktivitāti. IPP var potenciāli mainīt citu vielu šķīdību vai traucēt to atbrīvošanos no zāļu formām ar šķīdību, kas atkarīga no pH. Jo vairāk narkotiku pacients lieto, jo lielāka ir mijiedarbības iespējamība starp tiem [11]. Klīniskajā praksē zāļu mijiedarbība ar aizvietotajiem benzimidazoliem reti ir nozīmīga, taču ieteicams rūpīgi uzraudzīt pacientus, kuri lieto omeprazolu un fenitoīnu vai varfarīnu. Iespējams, ka lansoprazols ietekmē teofilīna metabolismu, izmantojot CYP1A2 [12]..

Epidemioloģiskie pētījumi un it īpaši Krievijā veiktais MEGRE pētījums, ko uzsācis Centrālais pētniecības institūts, norāda, ka GERD izplatība pieaug ar vecumu. Ja respondentiem, kas jaunāki par 44 gadiem, GERD kvantitatīvās pazīmes ir 10,8%, tad pēc 60 gadiem - 18,8%, savukārt gados vecākām sievietēm GERD izplatība sasniedz 24%. Gados vecākiem pacientiem, kā likums, tiek novērotas vairākas hroniskas slimības. Tātad, pēc A. A. Masharova (2008) datiem, 59,3% gados vecāku pacientu ar GERD tiek atklāta arteriāla hipertensija, 41,1% gadījumu - išēmiska sirds slimība (CHD). Daudzcentru pētījums Apvienotajā Karalistē parādīja, ka no 5 453 pacientiem ar GERD, kas novēroti 360 slimnīcās, 20,1% bija vienlaikus arteriāla hipertensija, 16,8% bija artrīts, 13,6% bija koronāro artēriju slimība un 10% hroniskas obstruktīvas plaušu slimības tika noteiktas, 8,8% - garīgi traucējumi [13].

Dažādi pētnieki veica daudzus viena centra un vairāku centru pētījumus, kas parādīja, ka cilvēki, kas vecāki par 65 gadiem, parasti cieš no vairākām hroniskām slimībām un ir spiesti katru dienu lietot 3 līdz 8 dažādas zāles [14]. Nesen tika atklāta un tiek pētīta PPI un antitrombocitārā līdzekļa klopidogrela mijiedarbība, ko plaši izmanto koronāro sirds slimību pacientu ārstēšanā. Salīdzinot ar monoterapiju ar acetilsalicilskābi, tās kombinācija ar klopidogrelu ievērojami samazina akūta miokarda infarkta (AMI) recidīvu biežumu. Lai samazinātu kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risku, pacientiem, kuri saņem šādu terapiju, tiek noteikti PPI. Tā kā klopidogrels ir prodrug, kura bioaktivāciju veic citohroma P450 izoenzīmi, galvenokārt CYP2C19, šī citohroma metabolizēto PPI uzņemšana var mazināt klopidogrela aktivāciju un trombocītu trombocītu iedarbību. 2009. gada maijā Sirds un asinsvadu angiogrāfijas un intervences biedrības (SCAI) 32. ikgadējā konferencē tika sniegti pierādījumi, kas liecina, ka vienlaicīga klopidogrela un PPI lietošana ievērojami palielināja lielu nevēlamu kardiovaskulāru notikumu risku. kas ietver miokarda infarktu, insultu, nestabilu stenokardiju, atkārtotu koronāro iejaukšanos nepieciešamību un koronāro nāvi. Šis secinājums izdarīts saskaņā ar plaša mēroga pētījuma rezultātiem, kas tika veikts ASV, analizējot Medco datu bāzi, kurā tika novērtēts komplikāciju risks, lietojot PPI un klopidogrelu pacientiem, kuriem tiek veikta stentēšana. Izrādījās, ka negatīvu sirds un asinsvadu komplikāciju risks pacientiem, kas lieto PPI kopā ar klopidogrelu (pacientu skaits (n) = 9862), bija 25%, savukārt tiem, kuri nelieto PPI (n = 6828), risks bija mazāks - 17 9% [15]. Saistībā ar iepriekš minēto SCAI izdeva oficiālu paziņojumu, norādot uz nepieciešamību turpināt šīs problēmas izpēti. Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir ziņojusi par iespējamu klopidogrela ietekmes mazināšanos, lietojot PPI (omeprazolu), un šādas kombinācijas lietošanas nevēlamību. Tajā pašā laikā 2009. gada martā tika publicēts gadījumu kontroles grupas kohortas pētījums starp 66 gadus veciem un vecākiem Ontario iedzīvotājiem, kuri sāka lietot klopidogrelu pēc izrakstīšanas no slimnīcas pēc AMI ārstēšanas (n = 13636). Galveno grupu veidoja 734 pacienti, kuri nomira vai atkārtoti hospitalizēti ar AMI 90 dienu laikā pēc izrakstīšanas no slimnīcas. Kontroles grupā bija 2057 pacienti, kuri tika korelēti ar galveno vecumu un prognozēto agrīnas nāves varbūtību (0,05 robežās), ko noteica, izmantojot sirds riska prognozēšanas modeli. Tika apsvērta PPI lietošana klopidogrela terapijas laikā. Sākotnējās analīzes laikā tika konstatēta būtiska AMI atkārtotas hospitalizācijas saistība ar pašreizējo PPI uzņemšanu (koriģētā izredžu attiecība (OR) 1,27, 95% ticamības intervāls (CI) 1,03–1,57). Stratificētā analīze neatklāja saistību starp pantoprazolu un atkārtotu AMI pacientiem, kuri saņēma klopidogrelu (OR 1,02, 95% TI 0,70–1,47). Turpretī citi PPI bija saistīti ar paaugstinātu atkārtotas AMI risku 90 dienu laikā pēc izdalīšanās par 40% (OR 1,40, 95% CI 1,10–1,77). Tādējādi pacientiem, kas lieto klopidogrelu pēc akūta miokarda infarkta, vienlaicīga PPI, kas inhibē P450 2C19 citohromu (omeprazols, lansoprazols vai rabeprazols), lietošana ir saistīta ar paaugstinātu atkārtotas AMI risku. Šī iedarbība, kas netika novērota pantoprazola terapijas laikā, acīmredzot atspoguļo klopidogrela metabolisma bioaktivācijas pārkāpumu. Pirms parādās papildu dati par zāļu mijiedarbības ar klopidogrelu klīnisko nozīmīgumu, ja iespējams, jāierobežo vienlaikus lietošana ar klopidogrelu un PPI, izņemot pantoprazolu. No visiem PPI pantoprazolam ir minimāla afinitāte pret CYP2C19 un CYP3A4 enzīmiem [16]. Biotransformācijas otrā fāze sastāv no konjugācijas ar sulfātu un notiek citosolā. Pantoprazola iespējamā līdzdalība zāļu mijiedarbībā ir ierobežota, salīdzinot ar citiem PPI [17]. Atzīmēts literatūras pārskats, kas publicēts 2009. gada jūlijā par STI un klopidegrela mijiedarbību (PubMed 1980 - 2009. gada janvāris, Amerikas Sirds asociācijas (AHA) 2008. gada kongresa un 2009. gada SCAI zinātniskās sesijas materiāli). ka ir pietiekami daudz pierādījumu, ka omeprazolam ir nozīmīga zāļu mijiedarbība ar klopidogrelu. Attiecībā uz mijiedarbību ar citiem IPP nepieciešami turpmāki pētījumi. Ja pacientiem, kuri lieto klopidogrelu, ir nepieciešams lietot PPI, ieteicams dot priekšroku pantoprazolam. Pētījumos, kas veikti Centrālajā augu aizsardzības institūtā pacientiem ar koronāro sirds slimību, tika atzīmēts, ka pacientiem, kuri cieš no GERD, vienlaikus lietojot klopidogrelu vai varfarīnu 1 gada laikā pēc novērošanas, atkārtotus sirdslēkmes novēroja tikai tiem, kuri tika ārstēti ar dažādiem omeprazola atvasinājumiem, un ne viens ir GERD terapijas ar pantoprazolu fona. Tomēr jāņem vērā, ka šie dati joprojām tiek apstrādāti, un par tiem ar pilnu pārliecību būs iespējams runāt tikai pēc pilnīgas iegūto datu analīzes..

Tādējādi PPI ir pierādīts, drošs un pietiekami spēcīgs rīks, kas traucē no skābēm atkarīgas slimības. Gados vecākiem pacientiem ar GERD, kuriem vienlaikus ar PPI vienlaikus jālieto vairākas zāles, ņemot vērā zāļu mijiedarbības profilu, priekšroka jādod pantoprazolam, piemēram, narkotikai Controlok.

Literatūra

  1. Mazurin A. V. Bērnu gremošanas sistēmas slimības. M.: Medicīna, 1984. 685 s..
  2. Humphries T. J., Merritt G. J. Zāļu mijiedarbība ar līdzekļiem, ko izmanto ar skābi saistītu slimību ārstēšanai // Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 piederumi 3: 18–26.
  3. Onasanwo S. A., Singh N., Olaleye S. B., Palit G. Kolaviron anti-ulcerogenic un protonu sūkņa (H +, K + ATPase) inhibējošā aktivitāte no Garcinia kola Heckel grauzējiem Kolaviron // Indijas J Exp Biol. 2011, jūnijs; 49 (6): 461–468.
  4. Wilder-Smith C. H., Halter F., Hackiv W., Merki H. S. Ranitidīna uzlējumi, kas kontrolēti ar pH atgriezenisko saiti, nav efektīvāki par fiksētas devas infūzijām, samazinot kuņģa skābumu un antisecretory atbildes mainīgumu // Br. J. klīnika. Farmācija. 1992, 33, 487–493.
  5. Hogans W. J., Dodds W. J. Gastroezofageālā refluksa slimība (refluksa ezofagīts). Kuņģa-zarnu trakta slimība: patofizioloģija, diagnostika, vadība, 4. izdevums (Sleisenger M. N., Fordtran J. S. eds) W. B. Saunders, Filadelfija, 1989, lpp. 594-619.
  6. Modlin I. M., Sachs G. Ar skābi saistītas slimības. Bioloģija un ārstēšana. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanca. 1998. 126. – 42.
  7. Lapina T. L. Protonu sūkņa inhibitoru drošība // Gastroenteroloģijas, hepatoloģijas klīniskās perspektīvas. 2009, Nr. 4, 1. lpp. 22–28.
  8. Ekmans L., Hanssons E., Havu N. et al. Omeprazola toksikoloģiskie pētījumi // Scand. J. Gastroenterols. 1985. sēj. 20 (108. piegāde). 53. – 69.
  9. Havu N. Enterohromafīniem līdzīgi kuņģa gļotādas šūnu karcinoīdi žurkām pēc kuņģa sekrēcijas nomākšanas mūža garumā // Gremošana. 1986. sēj. 35 (1. pieg.). 42. – 55.
  10. Freston J. W., Borch K., Brand S. J. et al. Hipohidridrijas un hipergastrīna mijas ietekme uz kuņģa un zarnu trakta šūnu struktūru un darbību: pārskats un analīze // Dig. Dis. Sci. 1995. sēj. 40 (piederumi). 50 S - 62 S.
  11. Džonsons A. G., Seidemans P., diena R. O. NPL izraisīta nevēlama zāļu mijiedarbība ar klīnisku nozīmi: atjauninājums // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 509–532.
  12. Belousov Yu B., Leonova M.V. Klīniskās farmakoloģijas un racionālas farmakoterapijas pamati. M.: AAS izdevniecība "Bionika". 2002. S. 254–258.
  13. Grass U. Zāļu mijiedarbība ar protonu sūkņa inhibitoriem // Der Kassenarzt. 2000, 43, lpp. 32–39.
  14. Džonsons et al. // Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509–32. Stjuarts, Kūpers. Narkotikas un novecošanās 1994; 4: 449–461.
  15. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. // JAMA. 2009. Sēj. 301, Nr. 9. P. 937–44.
  16. Simon W. A. ​​Pantoprazole: kuri citohroma P450 izoenzīmi ir iesaistīti tā biotransformācijā? [abstrakts] // zarnas. 1995; 37: A1177.
  17. Radhofers-Welte S. Protonu sūkņa inhibitora pantoprazola farmakokinētika un metabolisms cilvēkā // Narkotikas šodien. 1999; 35: 765–772.

P. L. Ščerbakovs, medicīnas zinātņu doktors, profesors

GBUZ TSNIIG DZM, Maskava

Pašreizējie uzskati par ilgstošas ​​terapijas ar protonu sūkņa inhibitoriem drošību

No skābēm atkarīgas slimības (KZZ) ir steidzama sabiedrības veselības problēma, ņemot vērā to plašo izplatību un tendenci uz vienmērīgu augšanu, nepieciešamību izrakstīt sarežģītu, daudzpakāpju ilgtermiņa skābes nomācošu terapiju.

Pašlaik KZZ ir vadošā loma gremošanas sistēmas slimību pieaugušo cirkulācijas struktūrā. KZZ var rasties ļoti dažādos vecumos. Smagi apstākļi, piemēram, gastroezofageālā refluksa slimība (GERD), refluksa ezofagīts ar barības vada gļotādas eroziju, ir sastopami ne tikai pieaugušajiem un vecāka gadagājuma pacientiem, bet arī bērniem no pirmā dzīves gada.

Pašlaik KZZ nozīmē hroniskus daudzfaktoriālus patoloģiskus procesus, kuriem nepieciešama ilgstoša terapija un palielina vienlaicīgas ārstēšanas iespējamību. KZZ ārstēšanai izmanto līdzekļus, kas novērš skābes veidošanos kuņģī vai veicina tās neitralizāciju.

Protonu sūkņa inhibitoru (PPI) parādīšanās farmācijas tirgū ir radījusi revolucionāru sasniegumu KZZ ārstēšanā. Patiešām, PPI ir vieni no visbiežāk izrakstītajiem medikamentiem. Pašlaik PPI pārstāv zāles: Omeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole, Esomeprazole, Dexlansoprazole, Dexrabeprazole. Pēdējam nav atļaujas lietošanai Krievijas Federācijas teritorijā. Dažādos attīstības posmos un klīniskajos pētījumos ir virkne PPI. Slavenākie ir Tenatoprazols un Ilaprazole, pēdējais jau tiek izmantots Ķīnā un Dienvidkorejā..

Ārstējot KZZ, ārsts saskaras ar uzdevumu samazināt kuņģa skābes ražošanu - galveno saiti šo patoloģisko procesu patoģenēzē. GERD ārstēšanā nepieciešama ilgstoša un bieži mūža garumā novērota skābes Zollingera-Elisona sindroms.

Protams, nenoliedzams ir PPI pozitīvais efekts, šīs grupas zāles var uzskatīt par pamata instrumentu CVD ārstēšanā, ir būtiska izskaušanas terapijas sastāvdaļa, tiek izmantotas NPL-gastropātijas (gastroduodenālo bojājumu, kas saistīti ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu) ārstēšanai. IPP lietošanas plašums un administrēšanas ilgums rada jautājumu par to drošību. Ilgstoša PPI ārstēšana var izraisīt vairākas nevēlamas blakusparādības, kuru analīze ir apskatīta pārskata rakstā..

Magnija deficīts

Pašlaik tiek uzskatīts, ka ilgstoša PPI ārstēšana var provocēt hipomagnesēmijas attīstību. 2006. gadā pirmo reizi tika aprakstīti 2 šādi gadījumi. Hipomagnesēmijas stāvokli izraisīja 20 mg omeprazola lietošana vairāk nekā gadu. Interesanti, ka magnija līmenis serumā un urīnā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas ātri normalizējās. Pēc šī novērojuma publicēšanas notika virkne darbu, kas veltīti PPI un magnija deficīta attiecībām. Hipomagnesēmijas attīstības mehānisms pašlaik nav skaidrs. Simptomi rodas, magnija līmenim pazeminoties urīnā par mazāk nekā 5 mmol / l: tetanija, aritmijas, krampji.

Amerikas Savienotajās Valstīs par šo tēmu tika veikts plaša mēroga pētījums. Tika pārbaudīti 11 490 pacienti, kuri dažādu iemeslu dēļ tika atļauti ārstēšanai intensīvās terapijas nodaļā. Starp tiem 3286 pacienti lietoja diurētiskos līdzekļus kopā ar PPI dažādām indikācijām. Šis fakts ievērojami palielināja hipomagnesēmijas risku 1,54 reizes. Tiem, kas nelietoja diurētiskos līdzekļus, magnija līmenis atbilda atsauces vērtībām..

2014. gada septembrī tika publicēti vēl viena liela pētījuma rezultāti, kurā piedalījās 429 pacienti no vecākas vecuma grupas, kas lietoja PPI dažādām indikācijām. Pētījuma rezultāti atklāja, ka nav nekādas saistības starp ārstēšanu ar PPI un hipomagnesēmiju.

Hipergastrinēmija un audzēju attīstības risks

Vēl viena gaidāma nevēlama ietekme, kas saistīta ar ilgstošu PPI lietošanu, ir hipergastrinēmija, kas rodas sakarā ar kuņģa gļotādas G šūnu reakciju, lai paaugstinātu barotnes pH. Reakcijas būtība ir skābes veidošanās regulēšanas atgriezeniskās saites mehānismā. Jo augstāks pH, jo vairāk tiek izdalīts gastrīns, kas pēc tam darbojas uz parietālajām un enterohromafīna šūnām. Tātad, kāda ir hipergastrinēmijas ietekme??

Eksperimenti ar grauzējiem parādīja ievērojamu gastrīna līmeņa paaugstināšanos ilgstošas ​​PPI uzņemšanas dēļ un iespēju attīstīt karcinoīdu audzējus no ECL šūnām. Turklāt ECL šūnu hiperplāzija bija atkarīga no PPI devas un dzīvnieka dzimuma. 2012. gadā tika aprakstīti 2 pacienti, kuri lietoja 12–13 gadus vecus PPI GERD ārstēšanai. Papildu pētījumā tika atrasti ļoti diferencēti neiroendokrīni audzēji, kas lokalizēti kuņģī. Atrofiska gastrīta pazīmes nebija, bet tika novērota enterohromafīniem līdzīgu gastrīnu producējošo šūnu hiperplāzija. Pēc audzēju endoskopiskas noņemšanas un PPI atcelšanas audzējs regresēja un gastrīna indeksi normalizējās 1 nedēļas laikā. pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Publicētie apjomīgās metaanalīzes rezultāti, kuros piedalījās kopumā 785 pacienti, parādīja, ka ilgstoša PPI lietošana remisijas uzturēšanai pacientiem ar GERD nav saistīta ar kuņģa gļotādas atrofisko izmaiņu biežuma palielināšanos, kā arī enterohromafīnam līdzīgu šūnu hiperplāziju vismaz 3 gadījumos. x nepārtrauktas ārstēšanas gadi pēc nejaušinātu klīnisko pētījumu rezultātiem. Līdzīgi rezultāti tika iegūti plaša mēroga 5 gadu LOTUS pētījumā, kas parādīja, ka ilgstošu, 5 gadus ilgušu GERD pacientu ārstēšanu ar esomeprazolu neizraisīja kuņģa gļotādas displāzija un metaplāzija, neskatoties uz dažiem enterohromafīnam līdzīgu šūnu hiperplāziju..

Gastrīns stimulē noteiktu veidu epitēlija šūnu augšanu kuņģī, resnās zarnas gļotādā, aizkuņģa dziedzerī. Šajā sakarā, lai izpētītu kolorektālā vēža attīstības iespēju ilgstošas ​​PPI lietošanas dēļ, tika veikta liela metaanalīze, kurā bija iekļauti 737 raksti un 5 pētījumi, un tika pierādīts, ka nav saistības starp ilgstošu ārstēšanu ar PPI zālēm un kolorektālā vēža parādīšanos..

B12 vitamīna deficīts

Pētījumi par ilgstošu ārstēšanu ar PPI zālēm un B12 vitamīna deficīta attīstību ir devuši vēl pretrunīgākus rezultātus. Ir zināms, ka lielākā daļa vitamīna B12, kas nāk ar pārtiku, ir saistīts ar olbaltumvielām. Kuņģī skābes un pepsīna iedarbībā tas izdalās un saistās ar siekalu R-olbaltumvielām - transkobalamīnu I un III, un pēc tam ar raksturīgo Pils faktoru. Tālāk šis komplekss nonāk terminālajā ileumā, kur tas tiek absorbēts. Kad kuņģa pH paaugstinās, tiek traucēta pepsinogēna pārvēršana pepsīnā, kas ievērojami sarežģī B | 2 vitamīna uzsūkšanos un var pat izraisīt šīs vielas malabsorbciju un rezultātā anēmiju..

2010. gadā tika veikts pētījums, kurā tika pētīti 34 pacienti vecumā no 60 līdz 80 gadiem, kuri ilgu laiku bija lietojuši PPI. Autori secināja, ka cilvēkiem, kuri ilgstoši lieto PPI, ir ievērojams risks saslimt ar B12 deficītu. Šo secinājumu apstiprināja cits pavisam nesen publicēts salīdzinošs retrospektīvs pētījums, kurā piedalījās 25 956 pacienti ar noteiktu B12 deficīta anēmiju. Pētījuma rezultāti parādīja, ka PPI terapija 2 gadus vai ticamāk noved pie B12 deficīta.

Akūts intersticiāls nefrīts

Tiek pieņemts, ka ilgstoša PPI lietošana var izraisīt akūta intersticiāla nefrīta (SPE) attīstību. Jaunzēlandes blakusparādību uzraudzības centrs ziņoja par 15 gadījumiem 3 gadu laikā un nosauca PPI par visbiežāko akūta intersticiāla nefrīta cēloni no visām zāļu klasēm.

Šīs patoloģijas mehānisms nav pilnībā skaidrs. Tiek uzskatīts, ka SPE izraisa humorāla un šūnu paaugstinātas jutības reakcija, kas noved pie intersticija un nieru kanāliņu iekaisuma. Analizējot nieru morfoloģisko pētījumu pacientiem ar SPI, ko izraisa PPI, autori secināja, ka interleikīna-17 un CD4 šūnu ietekmei uz nieru kanāliņiem ir vadošā loma šajā iekaisumā, un akūts intersticiāls nefrīts, kas saistīts ar PPI, nav tik nekaitīgs, kā tika uzskatīts iepriekš. : 40% pacientu ir neatgriezenisks kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, kas norāda uz nopietnu nieru pamatfunkciju pārkāpumu.

Osteoporoze un paaugstināts lūzumu risks

Sākumā bija hipotēzes, ka IPP neatkarīgi ietekmē jonu sūkņus un no skābes atkarīgos kaulu audu fermentus, izraisot kaulu pārveidošanos. XX gadsimta beigās. Ir pierādīts, ka achlorhydria samazina kalcija uzsūkšanos. Šis minerāls nonāk ķermenī nešķīstošu sāļu veidā, un, lai atbrīvotu jonizēto formu, ir nepieciešama skāba vide. IPP ievērojami samazina skābumu kuņģa lūmenā un attiecīgi var ietekmēt šī procesa gaitu. Vairāki pētījumi to apstiprina, taču šo problēmu nevar uzskatīt par pilnībā atrisinātu..

2015. gadā tika veikts perspektīvs kohortas pētījums par iespējamo osteoporozes risku, ko izraisa PPI lietošana gados vecākām sievietēm Austrālijā. Tika pārbaudītas 4432 sievietes, no kurām 2328 izmantoja PPI dažādām indikācijām. Osteoporotisko komplikāciju rašanās rezultātu analīze parādīja paaugstinātu to rašanās risku, salīdzinot ar Rabeprazola lietošanu attiecīgi 1,51 reizes un Esomeprazolu - attiecīgi 1,48 reizes..

Apstiprina lielāku gūžas kaula lūzumu risku abu dzimumu vecāka gadagājuma cilvēkiem ilgstošas ​​PPI terapijas laikā un citu pētījumu, saskaņā ar kuru gados vecākiem pacientiem pirms PPI izrakstīšanas tiek ieteikts rūpīgi nosvērt riska un ieguvuma attiecību. Cits pētījums, kurā piedalījās 6774 vīrieši, kas vecāki par 45 gadiem, arī parādīja paaugstinātu gūžas kaula lūzuma risku, kas bija tieši saistīts ar PPI terapijas ilgumu..

Tajā pašā laikā nesen ir kļuvuši zināmi Kanādas daudzcentru iedzīvotāju pētījuma rezultāti par osteoporozes attīstības iespēju ar ilgstošu PPI terapiju. Mugurkaula augšstilba kaula, gūžas un jostas daļas (L1-L4) kaulu audu minerālais blīvums tika novērtēts sākotnējā pacientu stāvoklī pēc 5 un 10 gadiem pēc PPI saņemšanas. Saskaņā ar pētījuma rezultātiem tika secināts, ka IPP lietošana neizraisīja kaulu audu izmaiņu progresēšanu..

Zarnu aizaugšanas sindroms

Vairāk nekā pusmiljons baktēriju sugu dzīvo kuņģa-zarnu traktā (GIT), un dažādās mikroorganismu populācijās dzīvo dažādās GIT sadaļās. 30% veselīgu cilvēku jejunum parasti ir sterils, pārējā daļā tam ir zems apdzīvotības blīvums, kas palielinās, tuvojoties resnajai zarnai, un tikai distālajā ileum ir atrasta fekālo mikroflora: enterobaktērijas, streptokoki, bakteroīdu anaerobi utt...

Veseliem cilvēkiem normālu mikrofloru atbalsta vairāki faktori, ieskaitot sālsskābi. Ja tā ražošana tiek traucēta, hipo- un hlorhidrijas apstākļos var veidoties pārmērīgs baktēriju augšanas sindroms (SIBR), kas balstās uz palielinātu tievās zarnas kolonizāciju ar fekālo vai orofaringijas mikrofloru, ko papildina hroniska caureja un malabsorbcija, galvenokārt tauki un B12 vitamīns..

Jāatzīmē 2 kohortas pētījumi, kas veikti Jaunanglijā un kuros piedalījās 1166 pacienti. Tika noteiktas cēloņsakarības starp PPI ietekmi uz paaugstinātu C. difficile saistīta kolīta atkārtotas parādīšanās risku. Pirmajā pētījumā PPI lietošana C. difficile infekcijas ārstēšanas laikā bija saistīta ar lielāku recidīvu risku 42% pacientu. Otrais pētījums parādīja, ka, palielinoties devai / atbildes reakcijai un samazinoties kuņģa skābes ražošanai pacientiem, kuri lieto PPI, palielinās nozokomiālās C. difficile infekcijas risks. Augstākais C. difficile infekcijas attīstības risks tika novērots kritiski slimiem pacientiem intensīvās terapijas nodaļā, ņemot vērā PPI intravenozu ievadīšanu kuņģa asiņošanas novēršanai..

Cits publicēts darbs, kurā aprakstīts 450 pacientu pētījums. Visi viņi ārstējās ar PPI narkotikām vidēji 36 mēnešus. Pētījumā tika atklāta saistība starp PPI uzņemšanas ilgumu un SIBR attīstības risku: tie, kuri lietoja PPI 13 mēnešus. un vairāk, 3 reizes biežāk ieguva SIBR, atšķirībā no tiem, kuri PPI lietoja mazāk nekā gadu.

Nesenais pētījums parādīja augstu salmonelozes risku pacientiem, kuri ārstējās ar PPI, un tas samazinājās 30 dienas pēc zāļu lietošanas. Viens izskaidrojums augstajam zarnu mikrobiālā piesārņojuma riskam pacientiem, kuri ilgstoši ārstējas ar PPI, var būt tievās zarnas motoriskās aktivitātes samazināšanās, kas aprakstīta pacientiem, kuri lieto PPI, īpaši kombinācijā ar indometacīnu. SIBR, kas saistīts ar PPI terapiju, ir sastopams ne tikai pieaugušajiem, bet arī bērniem. Pētījums atklāja SIBRU klātbūtni 22,5% no 40 bērniem, kuri 3 mēnešus saņēma PPI ārstēšanu. SIBR izpaudās kā vēdera kolikas un vēdera uzpūšanās.

Tomēr ne visi pētījumi apstiprina augstu SIBR attīstības risku pacientiem, kuri lieto PPI. Pētījumā, kurā piedalījās pacienti, kas hospitalizēti, tika noskaidrots, ka kopumā C. difficile infekcijas attīstības risks ir minimāls un iespējams tikai Negroid rases indivīdiem, sirmgalvjiem un tiem, kam ir smaga vienlaicīga patoloģija. Līdzīgus rezultātus par PPI terapijas drošību ieguva nesenā japāņu autoru pētījumā, kurš, pamatojoties uz ūdeņraža testu ar laktulozi, parādīja ārkārtīgi zemu SIBR attīstības varbūtību ārstēšanas laikā ar PPI japāņu pacientiem.

Sirds un asinsvadu sistēmas risks

Pēdējos gados tiek apspriesta iespējamā saikne starp ilgtermiņa PPI terapiju un paaugstinātu sirds un asinsvadu katastrofu attīstības risku. Nesenais pētījums parādīja, ka PPI terapija ir neatkarīgs miokarda infarkta riska faktors: pēc 120 dienām pēc PPI lietošanas risks palielinājās 1,58 reizes. Līdzīgi rezultāti tika iegūti citā pētījumā, kurā miokarda infarkta attīstības risks bija salīdzināms ar risku izrakstīt citas zāles, piemēram, H2-histamīna blokatorus, benzodiazepīnus..

Pētījums par ilgstošas ​​PPI ārstēšanas risku pacientiem, kuriem tiek veikta koronārā stentēšana un divkārša antitrombotiska terapija, parāda biežākas blakusparādības, piemēram, ST segmenta palielināšanos elektrokardiogrammā, stenokardijas lēkmes cilvēkiem, kuri papildus antitrombotiskajai terapijai saņēma arī PPI, salīdzinot ar personām, kuras ārstē tikai ar antitrombotiskiem līdzekļiem, tas jāņem vērā, vadot šo pacientu kategoriju.

Paaugstināts risks pacientiem ar cirozi

Pēdējos gados ir parādījušās publikācijas par iespējamo PPI ārstēšanas risku pacientiem ar aknu cirozi: PPI ilgstoša ārstēšana ar cirozi ir viens no neatkarīgajiem riska faktoriem pacientiem, kas mirst. Tomēr precīzu šīs PPI ietekmes iemeslu nevarēja noteikt..

Pavisam nesen veikts lielas pacientu grupas - 1965. gada - pētījums parādīja paaugstinātu spontāna bakteriāla peritonīta risku pacientiem ar ascītu cirozes dēļ. Pētījums ilga no 2005. gada janvāra līdz 2009. gada decembrim. Līdzīgus rezultātus Kanādas pētnieki ieguva retrospektīvā gadījuma pētījumā. - kontrole ”, kas tika veikta no 2004. gada jūnija līdz 2010. gada jūnijam..

Cits nesen veikts pētījums parādīja baktēriju peritonīta riska palielināšanos pacientiem ar cirozi, vienlaikus izrakstot PPI un beta blokatorus, kas jāņem vērā, ārstējot šo pacientu kategoriju..

Secinājums

Mūsdienās IPP ieņem vadošo pozīciju starp antisekrecējošām zālēm, un, neraugoties uz vairākām blakusparādībām, tām ir augsts drošības profils un pietiekama efektivitāte, kas ir pierādīta lielos pētījumos. PPI parasti ir labi panesamas, un blakusparādības ir ārkārtīgi reti. Visu PPI lietošanas ilgtermiņa nevēlamo seku problēma prasa turpmākus zinātniskus pētījumus.

Lai samazinātu apstiprinātu blakusparādību risku, ir nepieciešami noteikti profilaktiski pasākumi..

  1. Lai novērstu vitamīnu un minerālvielu deficītu, regulāri jākontrolē to koncentrācija asinīs. Ar deficītu ieteicams izrakstīt vitamīnus, magnija, dzelzs, kalcija preparātus.
  2. Lai novērstu vēzi, periodiski jāveic endoskopiski pētījumi, lai identificētu jaunveidojumu pazīmes kuņģa-zarnu traktā..
  3. Lai noteiktu un novērstu SIBR, ieteicams veikt tievās zarnas satura mikrobioloģiskus pētījumus, veikt elpošanas testus.
  4. Atsevišķas PPI nepanesības gadījumā ir iespējams izrakstīt alternatīvas zāles: H2 receptoru blokatorus, M-holinomimētiskos līdzekļus..
  5. PPI jānosaka tikai tad, ja ir pieejamas atbilstošas ​​klīniskās indikācijas, īpaši pacientiem ar cirozi un augstu sirds un asinsvadu katastrofu risku..
  6. Ņemot vērā to, ka PPI ārstēšanas nelabvēlīgas izpausmes var parādīties jau agrīnā stadijā, ārstēšanai jābūt pēc iespējas īsākai, ieceļot mazāko efektīvo devu. Ar labu simptomātisku efektu pacientiem ar nekomplicētu GERD, zāles ir atļauts lietot "pēc pieprasījuma".

PPI kuņģa-zarnu trakta slimību ārstēšanā

PPI jeb protonu sūkņa inhibitori pieder farmakoloģisko zāļu grupai, ko lieto kuņģa patoloģiju ārstēšanā. Zāles ātri novērš simptomus, ko izraisa pārmērīga sālsskābes ražošana. Visefektīvākie ir mūsdienu IPP pārstāvji: Rabeprazols, Omeprazols, Lansoprazols, Pantoprazols un Esomeprazols. Tos izmanto kā daļu no dažāda veida gastrīta un čūlaino bojājumu kompleksās ārstēšanas. Pirms protonu sūkņa inhibitoru izrakstīšanas gastroenterologs pēta laboratorisko un instrumentālo pētījumu rezultātus. Izrakstot devas un nosakot ārstēšanas ilgumu, ārsts ņem vērā vispārējo pacienta veselības stāvokli un slimību vēsturi.

Farmakoloģisko preparātu īpašības

Ilgu laiku antacīdi tika izmantoti, lai paaugstinātu kuņģa sulas pH. Nokļūstot cilvēka ķermenī, zāļu aktīvās vielas nonāk ķīmiskā reakcijā ar sālsskābi. Iegūtie neitrālie produkti tiek noņemti no gremošanas trakta ar katru zarnu kustību. Bet antacīdiem ir nopietni trūkumi:

  • ilgstošas ​​terapeitiskās iedarbības trūkums;
  • nespēja ietekmēt slimības galveno cēloni.

Tādēļ protonu sūkņa inhibitoru pirmā pārstāvja (Omeprazols) sintēze ir guvusi panākumus čūlu un gastrīta ārstēšanā. Ja antacīdi palīdz samazināt jau ražotās sālsskābes līmeni, tad PPI novērš tā veidošanos. Tas ļauj izvairīties no dispeptisku traucējumu attīstības cilvēkiem - pārmērīga gāzu veidošanās, slikta dūša, vemšana, grēmas un skābes atraugas. Neapšaubāma protonu sūkņa inhibitoru priekšrocība ir spēja ilgstoši uzturēt maksimālo terapeitisko koncentrāciju sistēmiskajā cirkulācijā. Tikai pēc 15-20 stundām kuņģa parietālās šūnas atkal sāk ražot sālsskābi.

Lai aktivizētu IPP pārstāvjus gremošanas traktā, ir nepieciešams atšķirīgs laiks:

  • Rabeprazolam ir terapeitiskais efekts ātrāk nekā jebkuram;
  • Pantoprazolam ir viskavētākā iedarbība..

Protonu sūkņa inhibitoriem ir kopīgas īpašības. Piemēram, pēc iekļūšanas kuņģa-zarnu traktā visi PPI kavē kaustiskās skābes veidošanos par vairāk nekā 85%.

Brīdinājums: “Izvēloties zāles gastrīta vai čūlaino bojājumu ārstēšanai, ārsti ņem vērā pacientu individuālo jutību pret konkrēta protonu formas inhibitora aktīvo vielu. Tas izpaužas diezgan savdabīgi - pat nesen lietojot tabletes, kuņģa sulas pH strauji pazeminās. Šī skābes koncentrācija tiek noteikta aptuveni stundas laikā, un pēc tam strauji uzlabojas cilvēka labsajūta. ".

Narkotiku darbība cilvēka ķermenī

IPP ir zāļu prekursori. Terapeitiskais efekts sākas tikai pēc tam, kad tiem ir pievienots ūdeņraža protons kuņģa-zarnu traktā. Aktīvā zāļu forma tieši ietekmē fermentus, kas ir atbildīgi par sālsskābes ražošanu. Protonu sūkņa inhibitori nekavējoties nesāk parādīt savas ārstnieciskās īpašības, bet tikai ar galveno savienojumu uzkrāšanos audos un to pārvēršanu sulfenamīdos. Sālsskābes ražošanas samazināšanās ātrums var atšķirties atkarībā no zāļu veida.

Bet šāda atšķirība ir iespējama tikai pirmajās IPP lietošanas dienās. Klīnisko pētījumu laikā tika pierādīts, ka pēc nedēļas, kad tiek izmantoti jebkuri protonu sūkņa inhibitori, to terapeitiskā efektivitāte ir izlīdzināta. Tas ir iespējams, pateicoties līdzīgam narkotisko ķīmiskajam sastāvam. Visi IPP ir aizvietoti benzimidazola atvasinājumi un veidojas vājas skābes reakcijas rezultātā. Pēc aktivizēšanas tievā zarnā zāles sāk ietekmēt kuņģa gļotādas dziedzeru šūnas. Tas notiek šādi:

  • IPP iekļūst parietālo šūnu kanāliņos, pārvēršoties tetracikliskajos sulfenamīdos;
  • protonu pumpī ir cisteīna receptori, pie kuriem sulfenamīdi saistās, izmantojot disulfīdu tiltus;
  • sāk nomākt (H +, K +) -ATPāžu iedarbību, kas atrodas uz dziedzera šūnu apikālajām membrānām;
  • ūdeņraža protonu pārnešana uz kuņģa dobumu tiek palēnināta un pēc tam pilnībā apstājusies.

Pēc (H +, K +) -ATPāzes nomākšanas sālsskābes ražošana kuņģa gļotādas šūnās kļūst neiespējama. Antisekrecionāra terapija ir indicēta pacientiem ar jebkura veida gastrītu, pat ar zemu skābumu. Tas ir nepieciešams ātrai bojāto audu reģenerācijai - galvenais sāpju cēlonis epigastrālajā reģionā..

Padoms: “Neizlaidiet STI un nepārtrauciet ārstēšanu. Priekšnoteikums ātrai audu reģenerācijai ir pastāvīga narkotiku klātbūtne cilvēka ķermenī. Čūlu dziedēšana un rētas rodas dažas nedēļas pēc protonu sūkņa inhibitoru lietošanas sākuma ”.

Visu veidu protonu sūkņa inhibitori

Gastroenterologi izmanto piecus protonu sūkņa inhibitoru pārstāvjus, kas viens no otra atšķiras kuņģa-zarnu trakta patoloģiju ārstēšanā. Ja viens PPI ir neefektīvs, ārsts to aizstāj ar citu narkotiku. Aptieku plauktos katru antisekrecējošo līdzekļu veidu pārstāv daudzi Krievijas un ārvalstu produkcijas strukturālie analogi. Neskatoties uz vienādu devu un kapsulu skaitu, tām var būt nopietnas cenu atšķirības..

Izvēloties starp viena no IPP pārstāvju analogiem, gastroenterologs pacientam bieži iesaka dārgākas zāles. Nevajag vainot ārstu par kādām personiskām interesēm - šāda priekšrocība vairumā gadījumu ir pamatota. Piemēram, krievu narkotikai Omeprazole ir analogi:

  • Indijas Omez;
  • Ultop Production Slovēnija.

Daudzi pacienti nejutīs atšķirību, lietojot šīs zāles, jo tām ir aptuveni tāds pats terapeitiskais efekts. Bet dažiem cilvēkiem atveseļošanās notiks pēc ārstēšanas kursa ar Ultop. To izskaidro ne tikai aktīvās vielas kvalitāte, bet arī dažādas palīgvielas, ko izmanto kapsulu un tablešu veidošanai. Protonu sūkņa blokatori - zāles, kurām nepieciešama individuāla pieeja, izrakstot devas un ārstēšanas kursa ilgumu.

Omeprazols

Lansoprazols

Šī PPI grupas pārstāvja biopieejamība tuvojas 90%. Lansoprazola darbības mehānisms atšķiras no citām zālēm, veidojot radikāļus, kas nodrošina antisekrecējošu efektu. Zāles veicina specifisku imūnglobulīnu veidošanos Helicobacter pylori. Tā rezultātā gramnegatīvo baktēriju augšana tiek veiksmīgi nomākta. Šis protonu sūkņa inhibitors neietekmē gremošanas trakta kustīgumu. Lansoprazola strukturālie analogi ietver: Lantsid, Epicurus, Lanzap.

Pantoprazols

Atšķirībā no citiem PPI, Pantoprazolu ilgstoši var lietot gastrīta un čūlaino bojājumu ārstēšanā. Šī metode neprovocē blakusparādību attīstību. Pantoprazolu lieto neatkarīgi no kuņģa sulas pH, jo tas neietekmē tā terapeitisko efektivitāti. Neapšaubāma protonu sūkņa inhibitora priekšrocība ir diagnosticētu slimības paasinājumu neesamība pēc tās kursa ievadīšanas. Pantoprazols ir pieejams kapsulu veidā iekšķīgai lietošanai un injekciju šķīdumu pagatavošanai no ražotāju puses. Slavenākie zāļu strukturālie analogi - Krosatsid, Kontrolok, Nolpaza.

Rabeprazols

Šīs zāles pret pretapaugļošanos atšķiras no Omeprazola ar piridīna un imidazola gredzenu struktūru, kas ļauj Rabeprazolam efektīvāk saistīt protonus un kālija jonus. Protonu sūkņa inhibitors ir pieejams kapsulu formā, kas pārklātas ar zarnām. Pēc Rabeprazola uzklāšanas čūlaini bojājumi tiek pilnībā izārstēti mēnesi pēc zāļu lietošanas. Gastroenterologi iekļauj zāles Helicobacter pylori provocētā gastrīta terapeitiskajā shēmā. Rabeprazola strukturālie analogi ietver: Zolispan, Khairabesol, Bereta.

Esomeprazols

Sakarā ar tikai viena S-izomēra klātbūtni hepatocīti metabolizē esomeprazolu tikpat ātri kā citi protonu sūkņa inhibitori. Zāles ilgstoši atrodas sistēmiskajā cirkulācijā maksimālajā terapeitiskajā koncentrācijā. Esomeprazola terapeitiskais efekts ilgst apmēram 15 stundas, kas ir augstākais rādītājs starp visiem PPI. Slavenākie šīs zāles analogi ir Emanera, Nexium.

Protonu sūkņa inhibitoru priekšrocības

Ražotāji ražo protonu sūkņa inhibitorus kapsulu, tablešu, šķīdumu veidā parenterālai lietošanai. Injicējamās zāles lieto kuņģa patoloģiju saasināšanai, kad nepieciešams ātri samazināt sālsskābes ražošanu. Cieto zāļu formu aktīvās vielas ir pārklātas ar izturīgu pārklājumu. Ir nepieciešams aizsargāt protonu sūkņa inhibitorus no agresīvas kuņģa sulas iedarbības. Bez apvalka galvenais narkotiku savienojums ātri sabruks, pirms tiem bija terapeitiskais efekts..

Šādas aizsardzības klātbūtne nodrošina PPI iekļūšanu tievajās zarnās, un aktīvā viela izdalās sārmainā vidē. Šis iespiešanās ceļš ļauj narkotikām uzrādīt maksimālas terapeitiskās īpašības. Neapšaubāmas narkotiku priekšrocības ietver:

  • ātra un efektīva grēmas un sāpju novēršana epigastrālajā reģionā pacientiem ar paaugstinātu kuņģa sulas un gremošanas enzīmu ražošanu;
  • ilgāks un intensīvāks sālsskābes ražošanas samazinājums, salīdzinot ar antacīdu līdzekļiem un H2 receptoru antagonistiem;
  • visaugstākā efektivitāte pacientu ar gastroduodenītu, peptisku čūlu un divpadsmitpirkstu zarnas čūlu ārstēšanā;
  • īsa eliminācijas pusperioda un nenozīmīga nieru klīrensa klātbūtne;
  • ātra absorbcija tievās zarnās;
  • augsta aktivācija pat pie zema pH līmeņa.


Protonu sūkņa inhibitori ir zāles, kuras gastroenterologi vienmēr iekļauj terapeitiskajā shēmā, ja pacientiem ar laboratorijas testiem tika atklāts Helicobacter pylori. Šīs gramnegatīvās baktērijas bieži izraisa čūlas un gastrītu. Patogēnie mikroorganismi ir aprīkoti ar flagella, ar kuras palīdzību tie:

  • pārvietoties pa gremošanas sistēmu;
  • piestiprināts pie kuņģa sienām;

Tas veicina daudzu gļotādu bojājumu rašanos. Pēc IPP uzņemšanas kuņģa skābums normalizējas, kas rada nelabvēlīgu vidi baktēriju augšanai un aktīvai pavairošanai. Skābās vides trūkums ir nopietns šķērslis mikrobu pārvietošanai kuņģa-zarnu traktā.

Ieteikums: “Protonu sūkņa inhibitori pastiprina antibakteriālo zāļu darbību, kuras tiek izmantotas Helicobacter pylori iznīcināšanai. Tas ļauj samazināt antibakteriālo līdzekļu vienreizējas un ikdienas devas, kā arī to uzņemšanas ilgumu. Gastroenterologi izmanto šo IPP īpašību, lai novērstu disbiozes attīstību pēc antibiotiku terapijas.

Protonu sūkņa inhibitoru drošība

Publicēts žurnālā:
“Gastroenteroloģijas, hepatoloģijas klīniskās perspektīvas”, 2009, Nr. 4, lpp. 22.-28

T.L. Lapiņa
Iekšējo slimību profilakses klīnika, gastroenteroloģija un hepatoloģija. Maskavas medicīnas akadēmijas V.K.Vasilenko I.M.Sečenova

Pārskata mērķis. Sniedziet datus par iespējamo zāļu mijiedarbību un protonu sūkņa inhibitoru (PPI) blakusparādībām.

Jaunākie literatūras dati. PPI nevēlamo blakusparādību spektrs ir plaši pārstāvēts zinātniskajā literatūrā, un saskaņā ar daudzu liela mēroga pētījumu rezultātiem tā īpašības maz atšķiras no histamīna un placebo H2 receptoru blokatoru nevēlamās ietekmes. Nozīmīgākā zāļu mijiedarbība ar K vitamīna antagonistiem, benzodiazepīniem un fenitoīnu. Parādīta mijiedarbība citohroma P450 izoenzīma 2C19 līmenī ar klopidogrelu, kā rezultātā pēdējās antitrombocitārā iedarbība mazinās. IPP var būt saistīts ar paaugstinātu osteoporozes un sabiedrības iegūtās pneimonijas risku, taču šo faktu mehānismi un klīniskā nozīmība prasa turpmāku izpēti..

Secinājums Augsta PPI efektivitāte padara šo narkotiku klasi par vienu no visplašāk izmantotajām. Pieejamie dati par zāļu mijiedarbību, pamatojoties uz plašu klīnisko pieredzi un pētījumu rezultātiem, ļauj ar lielu ticamību paredzēt blakusparādību risku katram atsevišķam pacientam..

Atslēgas vārdi: protonu sūkņa inhibitori, klopidogrels, osteoporoze, pneimonija.

Protonu sūkņa inhibitori (PPI) jāuzskata par pamata zālēm, ārstējot pacientus ar plaši izplatītām un sociāli nozīmīgām skābes atkarīgām slimībām. STI pieņem miljoniem cilvēku. Tādās slimībās kā refluksa ezofagīts, Zollingera-Elisona sindroms nepieciešama ilgstoša ārstēšana - mēneši, gadi un dažreiz arī mūža garumā. Ņemot vērā lielo iedzīvotāju pieprasījumu pēc šīm zālēm un bieži to ilgstošo izrakstīšanu, PPI drošības jautājumi kļūst īpaši aktuāli.

STI selektivitāte

PPI drošuma farmakoloģisko bāzi nodrošina to sadalījuma un uzkrāšanās organismā selektivitāte, kā arī to mijiedarbības specifika ar mērķa molekulu - H + -, K + atkarīgo ATPāzi - kuņģa dziedzeru parietālo šūnu protonu sūkni. Jo augstāka ir zāļu selektivitāte, jo labāk tā tiek panesama un rada mazāk blakusparādību. PPI tiek izplatīti galvenokārt ārpusšūnu veidā, un tiem ir neliels izplatīšanas tilpums. Pēc iekšķīgas lietošanas PPI uzsūkšanās notiek tievajās zarnās (zāļu zāļu formas ir zarnu traktā), un tā nonāk asinsritē. Benzimidazola atvasinājums tiek nogādāts darbības vietā - kuņģa gļotādā, un ar difūzijas palīdzību uzkrājas parietālās šūnas sekrēcijas kanāliņu lūmenā. Tur notiek IPP molekulas piridīna gredzena slāpekļa atoma protonēšana un pāreja uz aktīvo formu - sulfenamīdu - ļauj saistīt cisteīnu protonu sūknī esošajām tiolu grupām un bloķēt šo enzīmu. Šīs narkotiku klases galvenā īpašība ir selektīva uzkrāšanās parietālās šūnas sekrēcijas kanāliņu skābā vidē. Aizvietotu (protonētu) aizvietotu benzimidazolu formas iekļūst bioloģiskajās membrānās sliktāk nekā neuzlādētās, tāpēc tās tiek koncentrētas tur, kur pH ir zem pK un notiek protonācija. Dzīvā šūnā ir nodalījumi ar skābu vidi - lizosomas, neirosekrētiskās granulas un endosomas, kur pH ir 4,5–5,0. Ar pilnīgu parietālās šūnas stimulēšanu sekrēcijas kanāliņa pH ir 0,8. Tādējādi selektīvai uzkrāšanai sekrēcijas kanālā IPP pK jābūt zemākam par 4,5. Šo zāļu koncentrācija parietālās šūnas sekrēcijas kanāliņos ir 1000 reizes augstāka nekā to koncentrācija asinīs [2, 19].

PPI un zāļu mijiedarbība

Tā kā protonu sūkņa inhibitoru metabolisms aknās notiek ar citohroma P450 palīdzību, šīs zāles var ietekmēt citu zāļu metabolismu aknās. Klīniskajā praksē zāļu mijiedarbība ar aizvietotajiem benzimidazoliem reti ir nozīmīga (1. tabula). Tomēr, piemēram, ieteicams rūpīgi novērot pacientus, kuri vienlaikus lieto omeprazolu un fenitoīnu vai varfarīnu. Iespējams, ka lansoprazols ietekmē teofilīna metabolismu, izmantojot CYP1A2 [1]..

1. tabula. Mijiedarbība ar zālēm [1]

Protonu sūkņa inhibitori

MedicīnaMijiedarbības rezultāts
Pretsēnīšu:
itrakonazolsIespējama samazināta itrakonazola absorbcija
ketokonazolsPavājināta ketokonazola absorbcija
Sirds glikozīdi:
digoksīnsIespējams digoksīna koncentrācijas palielināšanās plazmā
Antacīdi un sukralfātsPazemināta lansoprazola absorbcija
Estrogēni un progestogēni:
perorālie kontracepcijas līdzekļiVar paātrināt perorālo kontracepcijas metabolismu
Pretepilepsijas līdzeklisMijiedarbība ar lansoprazolu atšķiras
Benzodiazepīni:
diazepāmsOmeprazols kavē diazepāma metabolismu (iespējams, pastiprināta darbība)
Pretepilepsijas līdzeklis:
fenitoīnsPastiprināts fenitoīns

Cits zāļu mijiedarbības variants ir saistīts ar protonu sūkņa inhibitoru aktīvo ietekmi uz intragastrisko pH: zāles, kuru absorbcija var mainīties atkarībā no pH, visticamāk, ir nestabilas skābā vai sārmainā vidē, pieder pie vājām bāzēm vai vājām skābēm vai ir no pH atkarīga zāļu forma. Absorbcijas palielināšanās (digoksīnam, nifedipīnam, aspirīnam, midazolāmam, didanozīnam, metadonam, aizkuņģa dziedzera fermentiem) parasti nav klīniski nozīmīga. Aprakstīta ketokonazola, itrakonazola, cefpodoksīma, enoksacīna, indinavīra absorbcijas samazināšanās. Ir ziņojumi par ketokonazola un itrakonazola klīniskās efektivitātes samazināšanos, lietojot tos kopā ar PPI.

2. Tabulā sniegts novērtējums par zāļu mijiedarbības nozīmīgumu omeprazola, lansoprazola un pantoprazola jomā kopš brīža, kad tās parādījušās tirgū (vairāk nekā 10 gadus) praktiskajā veselības aprūpē. 2. Oficiāli ziņoti atsevišķi klīniski nozīmīgi zāļu mijiedarbības gadījumi uz miljoniem izrakstīto recepšu [13].

2. tabula. Oficiālā statistika par zāļu mijiedarbību

MedicīnaPārdoto skaits
iepakojuma pasaulē,
abs. numuru
Oficiāli ziņoti zāļu mijiedarbības gadījumi (saskaņā ar FDA, ASV)
K vitamīna antagonistiBenzodiazepīni, abs. numuruFenitoīns, abs. numuru
Abs. numuruBiežums uz 1 miljonu pārdoto paku
Omeprazols950 100 000810,0953
Lansoprazols195 400 000210.1182
Pantoprazols79 600 00090.1111

Nesen atklātā PPI un klopidogrela mijiedarbība šķiet principiāli nozīmīga un nozīmīga: ir nopietni pierādījumi, ka PPI samazina klopidogrela antiagreganta iedarbību, kas rada atbilstošu komplikāciju attīstības risku. Tiek pētīts šīs mijiedarbības mehānisms. Iespējams, ka omeprazols kavē klopidogrela aktīvā metabolīta veidošanos, kas pats nodrošina antitrombocītu efektu, iespējams, šo mijiedarbību aknu citohroma P450 līmenī (CYP2C19 apakšvienība)..

Pacientiem, kuri hospitalizēti akūta koronārā sindroma gadījumā, rezultāti tika novērtēti retrospektīvi (saskaņā ar 2003. – 2006. Gadu), ārstējot klopidogrelu kombinācijā ar PPI, kas paredzēti, lai novērstu nevēlamu iedarbību uz kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu, un bez IPP. Vienlaicīgi lietojot klopidogrelu un PPI, nāve un atkārtota hospitalizācija akūta koronārā sindroma gadījumā notika 29,8%, bez PPI - 20,8%. Likmes koeficienta (VAI) attiecība bija 1,25 (95% TI 1,11–1,41). Analizējot sekundāros rezultātus, lielāks atkārtotu hospitalizāciju risks tika novērots arī personām, kuras vienlaikus lietoja klopidogrelu un PPI (14,6% pret 6,9%; OS 1,86; 95% TI 1,57–2,20), kā arī lielāks intervences risks revaskularizācijai (15,5% pret 11,9%; VAI 1,49; 95% TI 1,30–1,71). Vispārējās mirstības risks nepalielinājās (19,9% pret 16,6%; VAI 0,91; 95% TI 0,80–1,05). PPI pieņemšana bez klopidogrela nebija saistīta ar nāves vai rehospitalizācijas risku (n = 6450 VAI 0,98; 95% TI 0,85–1,13) [9]. Intervences kardioloģijas biedrība (SCAI) ikgadējā konferencē 2009. gada maijā izdeva paziņojumu presei, kurā iepazīstināja ar vēl viena liela mēroga pētījuma rezultātiem (16 690 pacienti, kuri pēc stentēšanas saņēma klopidogrelu) un brīdināja par klopidogrela vai ticlodipīna un PPI vienlaicīgu lietošanu. Ir arī pierādījumi par kardiovaskulāru komplikāciju biežuma palielināšanos, lietojot šo zāļu kombināciju.

STI blakusparādības

Paši PPI reti rada blakusparādības, visticamāk, mēs runājam par blakusparādībām, par kurām ziņojuši pacienti, kas piedalās klīniskajos pētījumos, tostarp par zāļu drošības profila izveidošanu. To, cik daudz šīs nevēlamās blakusparādības tieši saistītas ar benzimidazolu iedarbību, ne vienmēr var novērtēt, jo īpaši tāpēc, ka blakusparādību biežums bieži ir tāds pats kā placebo grupā. Aprakstītās blakusparādības, kā likums, ir nedaudz izteiktas un ir atgriezeniskas. No kuņģa-zarnu trakta norāda caureju, aizcietējumus, sāpes vēderā, nelabumu, īslaicīgu aminotransferāžu aktivitātes palielināšanos; no centrālās un perifērās nervu sistēmas - galvassāpes, reibonis, miegainība.

Ir ādas reakcijas izsitumu un (vai) niezes formā. Dažādiem PPI ir atsevišķi novērojumi par izteiktām blakusparādībām, neiecietību un ideosinkrāziju..

Ir pieejami dati, kas salīdzina PPI drošību ar iepriekš plaši izplatītajiem antisekrecējošajiem medikamentiem - H2 receptoru blokatoriem, kuru farmakoloģiskās īpašības un īstermiņa un ilgtermiņa lietošanas īpašības ir labi izpētītas. Biežāko (vairāk nekā 1%) blakusparādību analīzes rezultāti, ieceļot omeprazolu (n = 2818) un ranitidīnu (n = 1572) uz laiku no 2 līdz 12 nedēļām ar peptisku čūlu un refluksa ezofagītu, ir parādīti 1. attēlā. 1 [10]. Pēc W. Creutzfeldt teiktā, omeprazola drošības profils klīniskajos pētījumos 10 gadu laikā, ieskaitot 25 000 pacientu, ir tāds pats kā histamīna H2 receptoru blokatori [3]. Ir rezultāti, salīdzinot dažādus PPI nekaitīgumu savā starpā un ar placebo (2. att.) [6]. Šo pētījumu secinājums ir tāds, ka šo zāļu blakusparādību biežums un profils ir tāds pats kā placebo..

Att. 1. Biežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot omeprazolu (n = 2818) un ranitidīnu (n = 1572) [10]

Att. 2. Nevēlamo notikumu reģistrēšanas biežums, lietojot īslaicīgu 20 mg omeprazola (n = 431), 30 mg lansoprazola (n = 422) un placebo (n = 213) [6].

No pētījumiem par PPI ilgstošas ​​ārstēšanas analīzi mēs pievēršamies E.C. Klikenberg-Knol et al.: omeprazols devā 20–40 mg tika izmantots kā atbalsta terapija pacientiem ar smagu gastroezofageālo refluksa slimību (GERD) [11]. Vidējais novērošanas periods ir 6,5 gadi, bet maksimālais - 11,2 gadi. Vidējais nevēlamo notikumu biežums ārstēšanas gadā bija 0,52%, kas ļāva autoriem secināt, ka ilgstošas ​​uzturošās terapijas ar omeprazolu drošība pacientiem ar refluksa ezofagītu ar augstu efektivitāti remisijas uzturēšanā (vidēji 1 paasinājuma epizode 9,4 gadu novērošanas gados) [11]..

Kontrindikācija PPI iecelšanai ir tikai šīs grupas narkotiku nepanesamība. Nieru mazspējas gadījumā PPI devas korekcija nav nepieciešama, piesardzība nepieciešama tikai ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

PPI kā spēcīgu antisekrecējošu zāļu blakusparādības

Īpaši ievērības cienīgi ir IPP drošības jautājumi, kas saistīti ar to spēcīgo antisekrecējošo iedarbību. Lietojot šīs grupas narkotikas, G šūnu reakcijas dēļ, lai palielinātu intragastrisko pH līmeni, attīstās atgriezeniska hipergastrinēmija. Skābes ražošanu regulē negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms: kad pH tiek novirzīts uz sārmaino pusi, tiek aktivizētas gastrīnu ražojošās šūnas un tiek izdalīts gastrīns, kas tieši ietekmē parietālās šūnas un enterohromafīnam līdzīgās (ECL) šūnas. Gastrīns un histamīns, ko ražo ECL šūnas, kalpo par parietālo šūnu aktivizējošiem stimuliem - atsāk skābes ražošanu. Izrakstot IPP, intragastrisko pH līmeni kontrolē zāles, un sagaidāmais efekts ir atbildes hipergastrinēmija..

Kādas var būt hipergastrinēmijas sekas ar ilgstošu PPI lietošanu? Žurku eksperimentā ar ilgstošu PPI ievadīšanu tika parādīts ievērojams gastrīna līmeņa paaugstināšanās un karcinoīdu audzēju iespējamība, kas rodas no ECL šūnām. Turklāt ECL šūnu hiperplāzija ir atkarīga no PPI devas un no dzīvnieka dzimuma [4, 7]. Pēc tam tika konstatētas būtiskas atšķirības starp audzēju veidošanās iespējamību no ECL šūnām eksperimentos ar žurkām un PPI piemērošanu cilvēkiem: atšķirīga jutība pret hipergastrinēmijas kuņģa gļotādas bojājumiem (eksperimentā hipergastrinēmija attīstās tikai ar mūža ilgumu ievadot PPI) un ECL šūnu specifisko ģenētisko noslieci. žurkām līdz hiperplāzijai [5].

Apkopojot visu gadu pēdējo gadu pieredzi, lietojot PPI cilvēkiem, jāatzīmē, ka tika reģistrēts ne viens vien karcinoīda, bet pat pirmskanceroīda gadījums. Terapija ar lansoprazolu līdz 4 gadiem, omeprazolu līdz 7 gadiem nebija saistīta ar neoplastiskiem vai displastiskiem procesiem kuņģa endokrīnajās vai endokrīnajās šūnās..

Interesanti dati tika iegūti par Zollingera - Elisona sindromu: pēc 5 gadu ilgas ārstēšanas ar omeprazolu lielās devās (līdz 360 mg dienā) gastrīna līmeņa paaugstināšanos izraisīja tikai pati slimība, un terapijas laikā tas nepalielinājās [16, 18]..

Jau minētajā 11 gadu ilgā pētījumā pacientiem ar GERD ar omeprazola uzturošo terapiju tika pētīts gastrīna līmenis. Izrādījās, ka, lietojot PPI pacientu grupā, kas inficēti ar H. pylori, vidējā gastrīna vērtība bija 200% salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību, un 161% pacientu grupā, kas nebija inficēti ar H. pylori. Atsevišķi tika pārbaudīti divi augstas hipergastrinēmijas gadījumi (pieaugums no sākotnēji paaugstinātajām vērtībām attiecīgi 430% un 173% līdz 6320% un 9650%), kas tika novēroti seniāliem cilvēkiem ar smagu kuņģa gļotādas atrofiju, abiem pacientiem bija H. pylori pozitīvi rezultāti. Hipergastrinēmijai nebija negatīvas klīniskās vai morfoloģiskās vērtības [11]. Ir ierosināts, ka hipergastrinēmija ir saistīta ar H. pylori infekciju. Tātad, pēc B. Šenka et al. (1998), starp pacientiem, kuri saņēma omeprazolu un saglabāja normogastrinēmiju, H. pylori tika atklāts 14,2% gadījumu, un H. pylori tika atklāts 75% gadījumu ar hipergastrinēmiju, kurai pievienojās izteiktāks gastrīts ar kuņģa dobuma gļotādas atrofiju [21]. ].

Nākotnē vairāki autori publicēja datus par kuņģa gļotādas atrofijas paātrinātu attīstību, īpaši ķermeņa rajonā, izmantojot uzturošo terapiju ar histamīna un IPP blokatoriem H2 receptoriem [12, 14]. Kāpēc šim faktam vajadzētu brīdināt ārstus no terapijas drošības viedokļa? Fakts ir tāds, ka atrofiskais gastrīts ir pirmsvēža slimība. Sīkāks pētījums par saistību starp atrofisko gastrītu un PPI parādīja, ka PPI neietekmē kuņģa gļotādas morfoloģiju. Hroniska gastrīta cēlonis ir H. pylori infekcija. IPP, kam ir ievērojama antisekrecējoša iedarbība, paaugstina pH līmeni baktēriju mikrovidē, padarot tās praktiski nenespējīgas. Monoterapijas laikā PPI H. pylori tiek pārdalīts kuņģa gļotādā - no antruma uz kuņģa ķermeni ar zemākām pH vērtībām.

Lai izskaidrotu šo jautājumu, tika plānots 309 pacientu ar GERD pētījums ar randomizētām grupām - balstoties uz uzturošo terapiju ar omeprazolu 3 gadus un pēc fundoplicēšanas operācijas. Izrādījās, ka nav sakara starp atrofiskā gastrīta progresēšanu un omeprazola uzņemšanu. Abās grupās atrofiskā gastrīta progresēšana noritēja parastajā ātrumā, tikai ņemot vērā H. pylori klātbūtni kuņģī [17]. B.E. Schenk et al. [22] pētīja gastrīta pazīmes ar GERD 12 mēnešus, ņemot vērā ārstēšanas ar omeprazolu 40 mg dienā trīs pacientu grupas: Pirmajā grupā bija H. pylori-pozitīvi pacienti, kuriem tika veikta izskaušanas terapija. Otro grupu veidoja pacienti ar H. pylori-pozitīvajiem pacientiem, kuri eradikācijas terapijas vietā saņēma placebo. Trešajā grupā ietilpst pacienti, kuriem H. pylori infekcija nav atklāta. Ja H. pylori tika saglabāts, iekaisuma aktivitāte palielinājās kuņģī un samazinājās antrumā. Veiksmīgi izskaužot H. pylori, iekaisuma aktivitāte samazinājās gan kuņģa ķermenī, gan antrumā. Pacientiem, kuri sākotnēji nebija inficēti ar H. pylori, histoloģiskas izmaiņas netika atklātas [22].

Viena no “klasiskajām” kuņģa skābes funkcijām ir baktericīda. Izrakstot IPP ar spēcīgu antisekrecējošu efektu, ir jāuzmanās, lai šī funkcija tiktu traucēta. Patiešām, starp sindroma cēloņiem pārmērīgai baktēriju augšanai tievās zarnās tiek saukts arī IPP. J. Leonards et al. veica sistemātisku pārskatu, lai noteiktu PPI nozīmi zarnu infekciju attīstībā. Analizējot 2948 Clostridium difficile izraisītos kolītus, atklājās, ka antisekrecējoša terapija patiešām ir riska faktors. Turklāt, lietojot PPI lielākā mērā, palielinās zarnu infekciju risks nekā H2 receptoru blokatoriem. Pseidomembranoza kolīta izredžu attiecība PPI bija 1,96 (95% TI 1,28–3,00), un 11 280 Salmonella, Campylobacter et al. Infekciju gadījumu analīzē 3,33 (95% CI 1,84–6)., 02). Pārskata autori atzīmē izteiktu analizēto pētījumu rezultātu neviendabīgumu un izdara piesardzīgu secinājumu, ka pastāv saistība starp skābi nomācošu terapiju un zarnu infekciju risku, kas ir jāturpina pētīt [15].

Dažiem absorbcijas procesiem nepieciešama normāla skābes ražošana, turklāt absorbcija ir atkarīga no baktēriju mikrofloras stāvokļa. Atkārtoti pārbaudīta hipotēze par iespējamu malabsorbciju ar IPP. Īpašiem pētījumiem nav izdevies pārliecinoši pierādīt tauku vai minerālu absorbcijas absorbciju. Dažiem pacientiem, kuri gadiem ilgi ārstējās ar PPI, B12 vitamīna līmenis tiek samazināts. Šī samazināšanās klīniskā nozīme rada jautājumus. Tātad 46 pacientiem ar Zollingera - Elisona sindromu un 15 cilvēkiem ar kuņģa hipersekreciju (bāzes skābes veidošanās> 15 mmol / h), kuri ilgstoši lietoja lansoprazolu (līdz 18 gadu vecumam, lietojot šo medikamentu), B12 vitamīna līmeņa pazemināšanās serumā tika konstatēta 10% gadījumu bez hiperhromas anēmijas pazīmes [8].

Tomēr, lietojot PPI, ir aizdomas par kalcija absorbcijas un līdz ar to kaulu minerālā blīvuma samazināšanos. Tajā pašā laikā ir maz ziņojumu, ka omeprazols samazina kaulu rezorbciju, nomācot osteoklastu H + -, K + -ATPāzes. Lai novērtētu šos pretrunīgos datus osteoporozes ziņā, tika veikts gadījuma kontroles pētījums, izmantojot Lielbritānijas vispārējās prakses pētījumu datu bāzi, kurā bija iekļauti 9,4 miljoni cilvēku. Tika atlasītas grupas - cilvēki vecāki par 50 gadiem, kuri lietoja PPI standarta devā un neņēma PPI. Kā gadījumu tika izvēlēts iznākums - augšstilba kakla lūzums. Analizējot datu bāzi, tika atklāti 13 556 augšstilba kakla lūzumu gadījumi (10 834 cilvēkiem, kuri neņēma PPI, un 2722 cilvēkiem, kuri lietoja PPI), kontroles grupā tika iekļauti 135 386 cilvēki. OS augšstilba kakla lūzumam, lietojot PPI ilgāk par 1 gadu, bija 1,44 (95% TI 1,30–1,59); OSh PPI ar lielu 2,65 devu (95% TI 1,80–3,90). Risks mainījās atkarībā no PPI ilguma: OS, lietojot PPI 1 gads - 1,22; 2 gadi - 1,41; 3 gadi - 1,54; 4 gadi - 1,59. Interesanti, ka vīriešu OS bija 1,78, bet sievietēm - zem 1,36, kaut arī sieviešu dzimums ir osteoporozes riska faktors [25]. Neskatoties uz to, ka pētījumā P. Vestergaard et al. [24] atklāja arī paaugstinātu augšstilba kakla lūzumu risku, šī autoru grupa nespēja identificēt nekādu saistību ar PPI devu vai ievadīšanas ilgumu. L.E. Targownik et al. [23] atklāja paaugstinātu augšstilba kakla lūzuma risku tikai pēc 5 gadus ilgas nepārtrauktas PPI uzņemšanas, un jebkura cita osteoporozes izraisīta lūzuma gadījumā - tikai pēc 7 gadu (!) Nepārtrauktas PPI lietošanas. Saskaņā ar šīs autoru grupas teikto, 4 gadu (vai īsāka) PPI uzņemšana nebija saistīta ar osteoporozi un lūzumiem, un viņu aprēķinātais lūzumu risks, lietojot PPI, ir salīdzināms ar tabakas smēķēšanas, zemu ķermeņa masas indeksu vai pārmērīgu alkohola uzņemšanu..

Tādējādi dažādi pētījumi, kas parāda PPI saistību ar osteoporozi un kaulu lūzumiem, ir pretrunā ar šī riska novērtējumu. Šķiet, ka ir svarīgi noteikt PPI uzņemšanas ilgumu, jo ir acīmredzams, ka kaulu pārveidošanās procesu izmaiņām un ievērojamam kaulu minerālā blīvuma samazinājumam ir nepieciešams ļoti ilgs laiks, lai šiem rādītājiem būtu nozīmīgs klīniskais iznākums.

Izmantojot arī Apvienotās Karalistes ģimenes ārstu administratīvo datu bāzi, tika veikts pētījums par sabiedrībā iegūtas pneimonijas biežumu atkarībā no PPI uzņemšanas. Konstatēti 80 066 pneimonijas gadījumi, kontroles grupā iekļauts 799 881 cilvēks. OS tika aprēķināta ar pašreizējo PPI uzņemšanu, tā bija 1,02 (95% TI 0,97–1,08, neuzticama). Gadījumā, ja PPI tika ierosināta 2 dienas pirms pneimonijas, OS bija 6,53 (CI 3,95-10,80), 7,7 dienas - 3,79 (CI 2,66–5,42) un 14 dienas - 3 21 (CI 2,46–4,18). Autori secina, ka PPI uzsākšana 30 dienu laikā pirms slimības ir saistīta ar sabiedrībā iegūtas pneimonijas gadījumiem [20]. Šī pētījumu grupa (augšstilba kakla lūzumu biežuma un sabiedrībā iegūtās pneimonijas attīstības analīzi veica tie paši autori) nepretendē aprakstīt mehānismus vai iemeslus, kas varētu izskaidrot identificēto saistību. Tomēr ir acīmredzams, ka savienojuma nodibināšanas fakts nenozīmē, ka šis savienojums ir cēloņsakarīgs.

Noslēgumā jāatzīmē, ka PPI pieder pie vienas no drošākajām narkotiku klasēm. Praktizētājam ir pieejama informācija par blakusparādībām, ko publicējusi un oficiāli reģistrējusi kompetentā iestāde, un tas katrā gadījumā ļauj novērtēt ieguvumus un risku katram pacientam, pamatojoties uz devu un ārstēšanas ilgumu. Personīgais risks konkrētam pacientam šķiet ārkārtīgi mazs. Iespējams, ka izņēmums ir pacienti, kuriem tiek nozīmēta klopidogrela iecelšana vai duāla terapija ar klopidogrelu un aspirīnu. Jāatzīst, ka klopidogrela un PPI kombinācija (gan gastropātijas profilaksei, gan, piemēram, GERD ārstēšanai) nav droša, lai gan 2009. gada jūnijā pieejamā informācijas bāze oficiāli neaizliedz šādu zāļu kombināciju.

Nepieciešama līdzsvarota pieeja PPI iecelšanai, tāpat kā jebkurai citai narkotikai, jo īpaši ilgu laiku (gadus) lielākās devās nekā standarta, ņemot vērā iespējamo individuālo nepanesību pret narkotikām. Tajā pašā laikā ar daudzu tūkstošu pacientu piemēru tika objektīvi pierādīts, ka ikdienas PPI lietošana kā daļu no H. pylori izskaušanas terapijas (14 dienas) čūlu vai eroziju dziedēšanai, ieskaitot nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu izraisītās (14–56 dienas) un funkcionālās dispepsijas ārstēšanu (14–28 dienas) un pat GERD ārstēšanas kursam (28–56 dienas) un uzturošajai ārstēšanai (6–12 mēneši un vairāk) atbilst ne tikai efektivitātes, bet arī drošības prasībām..